O silenciamento da nicotinamida N-metiltransferase protege contra a obesidade induzida por dieta

Este trabalho pioneiro publicado na Nature pelo grupo de Barbara Kahn em Harvard estabeleceu a nicotinamida N-metiltransferase (NNMT) como um regulador central do metabolismo energético e da obesidade. Os autores observaram que a NNMT está fortemente elevada no tecido adiposo branco e no fígado de camundongos e humanos obesos, e investigaram se essa elevação tinha relevância causal.

Utilizando oligonucleotídeos antisense (ASOs) para silenciar especificamente a NNMT no tecido adiposo e no fígado de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica, os pesquisadores demonstraram que os animais tratados ficaram resistentes à obesidade induzida por dieta, com peso corporal reduzido, menor adiposidade e melhor sensibilidade à insulina — sem alteração na ingestão alimentar.

Mecanisticamente, o silenciamento da NNMT elevou os níveis adiposos de S-adenosilmetionina (SAM) e NAD+, ativou a sinalização SIRT1 dependente de NAD+, aumentou a expressão de genes ligados ao metabolismo de poliaminas (ODC, SSAT) e à oxidação lipídica, resultando em aumento do gasto energético. A NNMT foi assim identificada como um novo regulador da metilação de histonas, do fluxo de poliaminas e da sinalização SIRT1.

Este estudo foi a pedra angular do campo: validou a NNMT como alvo terapêutico para obesidade e diabetes tipo 2, e abriu caminho para o desenvolvimento de inibidores de moléculas pequenas como o 5-Amino-1MQ, que reproduzem farmacologicamente o efeito do silenciamento genético.