A estrutura do complexo folistatina:activina revela antagonismo da ligação dos receptores tipo I e tipo II

Este estudo estrutural, publicado pelo grupo de Theodore Jardetzky na Northwestern University, foi um trabalho seminal que resolveu por cristalografia de raios X o complexo folistatina:activina em alta resolução, elucidando o mecanismo molecular pelo qual a folistatina antagoniza a sinalização da via TGF-β/activina/miostatina. O contexto era a importância terapêutica das diferentes isoformas — em particular a FS-315, a forma sérica primária — como reguladoras endógenas de crescimento muscular, fertilidade e oncogênese.

Os autores expressaram folistatina e activina A recombinantes, cristalizaram o complexo e resolveram a estrutura, demonstrando que duas moléculas de folistatina envolvem uma molécula de activina A de maneira simétrica, formando um complexo 2:1 em que aproximadamente um terço da superfície da activina é enterrada na interface com a folistatina.

O achado mais surpreendente foi mecanístico: a folistatina bloqueia simultaneamente ambos os sítios de ligação aos receptores da activina — o domínio N-terminal da folistatina ocupa o sítio de receptor tipo I, enquanto os domínios FS adicionais ocupam o sítio de receptor tipo II. O domínio N-terminal de fato adota uma topologia mimética dos receptores tipo I, contradizendo modelos anteriores que assumiam bloqueio apenas do receptor tipo II.

O estudo também esclareceu as diferenças entre as isoformas FS-288, FS-303 e FS-315: a FS-315 (forma com extensão acídica C-terminal) não se liga a heparan-sulfato e por isso permanece em circulação livre no soro, sendo a principal forma neutralizadora sistêmica de activina e miostatina. Em contraste, FS-288 se liga firmemente a superfícies celulares.

Este trabalho foi fundamental para o desenvolvimento subsequente de inibidores de miostatina baseados em folistatina (terapia gênica AAV-FS344/FS315 em distrofias musculares) e de moduladores de activina em medicina reprodutiva e oncologia, fornecendo a base estrutural para o design racional dessas terapias.