Um ensaio Fase 1/2a de terapia gênica com follistatin para distrofia muscular de Becker

Este foi o primeiro ensaio clínico Fase 1/2a de terapia gênica intramuscular com a isoforma follistatin-344 (FS344) em humanos, conduzido pelo grupo do renomado Jerry R. Mendell no Nationwide Children's Hospital (Ohio). O alvo terapêutico era a distrofia muscular de Becker (BMD) — uma forma mais leve de distrofinopatia, em que os pacientes mantêm distrofina parcialmente funcional mas apresentam fraqueza muscular progressiva.

O conceito mecanístico foi explorar a inibição da miostatina pela folistatina como estratégia para promover hipertrofia e reparo muscular. A isoforma escolhida foi a FS344 (que é processada para FS315 circulante) — versão sem afinidade por heparan-sulfato, com 10x menor afinidade por activina e maior segurança em relação à cardiotoxicidade. O vetor AAV1.CMV.huFS344 foi injetado bilateralmente nos músculos quadríceps de 6 pacientes BMD em duas coortes de dose: Coorte 1 (3 × 10¹¹ vg/kg/perna, n=3) e Coorte 2 (6 × 10¹¹ vg/kg/perna, n=3).

Os resultados foram clinicamente promissores: no teste de caminhada de 6 minutos (6MWT), dois pacientes da Coorte 1 melhoraram 58 e 125 metros respectivamente, e dois da Coorte 2 melhoraram 108 e 29 metros — em uma doença caracterizada por declínio progressivo. As biópsias musculares pós-tratamento mostraram redução da fibrose endomisial, diminuição da nucleação central (sinal de fibras imaturas), distribuição de tamanho de fibras mais normal e hipertrofia muscular, especialmente na dose alta. Nenhum evento adverso grave foi observado.

Este trabalho foi um marco histórico: a primeira terapia gênica intramuscular a demonstrar benefício funcional em distrofia muscular, validando a folistatina como ferramenta clínica viável de anti-miostatina. O ensaio levou diretamente ao desenvolvimento de programas Fase 2 em distrofia muscular de Duchenne e miosite por corpos de inclusão esporádica, e influenciou a era atual de gene therapies para doenças neuromusculares.