Insulinotropina: o peptídeo glucagon-símile I (7-37) co-codificado no gene do glucagon é um potente estimulador da liberação de insulina no pâncreas de rato perfundido

Este trabalho histórico, publicado pela química de peptídeos Svetlana Mojsov e pelo endocrinologista Joel Habener em Harvard/Massachusetts General Hospital, foi o estudo seminal que identificou o GLP-1(7-37) como o verdadeiro hormônio incretínico codificado no gene do glucagon. Antes deste trabalho, o gene do glucagon era conhecido por codificar duas formas de peptídeos glucagon-símile (GLP-I), mas a identidade da forma biologicamente ativa permanecia incerta.

Os autores sintetizaram quimicamente duas variantes do GLP-I com tamanhos distintos: GLP-I(1-37), com 37 aminoácidos correspondendo à sequência completa traduzida do gene, e GLP-I(7-37), uma forma truncada de 31 aminoácidos resultante do processamento pós-traducional. Os dois peptídeos foram testados no modelo de pâncreas de rato perfundido isolado, padrão-ouro da época para avaliar secreção pancreática de insulina.

Os resultados foram dramáticos: na presença de glicose fisiológica (6,6 mM), o GLP-1(7-37) estimulou potentemente a secreção de insulina em concentrações tão baixas quanto 5 × 10⁻¹¹ M (50 picomolar), com aumentos de 3 a 10 vezes sobre o nível basal. Em contraste, o GLP-1(1-37) não teve efeito algum mesmo em concentrações 10.000 vezes maiores (5 × 10⁻⁷ M). Esta diferença extrema estabeleceu claramente que o processamento proteolítico para remover os primeiros 6 aminoácidos é essencial para a atividade biológica, e que o GLP-1(7-37) era o fragmento ativo procurado.

Este trabalho lançou as bases para toda a era dos análogos de GLP-1 que revolucionou o tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade — exenatide, liraglutide, semaglutide, dulaglutide, tirzepatide. Em 2024, Mojsov e Habener receberam o Prêmio Lasker por esta descoberta, reconhecimento póstumo da importância histórica e clínica do GLP-1(7-37) na medicina contemporânea.