Orforglipron, agonista oral de molécula pequena do receptor de GLP-1, no diabetes tipo 2 inicial

O ensaio ACHIEVE-1 foi um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que avaliou a eficácia e segurança do orforglipron — o primeiro agonista oral de molécula pequena (não-peptídico) do receptor de GLP-1 em desenvolvimento — em adultos com diabetes tipo 2 em estágio inicial, tratados apenas com dieta e exercício. Foram randomizados participantes em quatro grupos (placebo ou orforglipron 3, 12 ou 36 mg) para tratamento oral diário por 40 semanas, com HbA1c basal entre 7,0% e 9,5% e IMC >=23.

O desfecho primário foi a redução de HbA1c em 40 semanas, com resultados dose-dependentes e estatisticamente significativos:

• Redução de HbA1c: -1,24% (3 mg), -1,48% (12 mg), -1,48% (36 mg) vs. -0,41% com placebo
• 65-75% dos pacientes atingiram HbA1c <7,0% nas doses ativas vs. ~17% com placebo
• Perda de peso: -4,5% (3 mg), -5,8% (12 mg), -7,6% (36 mg) vs. -1,7% com placebo
• Reduções significativas em pressão arterial sistólica e colesterol não-HDL

O perfil de segurança foi consistente com outros agonistas de GLP-1, com eventos gastrointestinais leves a moderados (náusea, diarreia, constipação) como mais comuns, principalmente durante a escalonamento de dose. Descontinuação por eventos adversos ocorreu em 4,4-7,8% dos pacientes com orforglipron vs. 1,4% com placebo. Não houve casos de hipoglicemia grave.

O orforglipron representa um marco no desenvolvimento de GLP-1 orais: por ser uma molécula pequena (não-peptídica), pode ser administrado sem as restrições alimentares da semaglutida oral e tem fabricação escalável. Os resultados do ACHIEVE-1, publicados em junho de 2025, posicionaram o orforglipron como potencial primeiro GLP-1 oral de molécula pequena a chegar ao mercado, com submissões regulatórias previstas para 2025-2026.