Ensaio fase 3 de semaglutida na esteato-hepatite associada à disfunção metabólica

O ensaio ESSENCE foi o primeiro estudo fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo a avaliar a semaglutida 2,4 mg semanal na esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) — antiga NASH — com fibrose moderada a avançada (estágios F2 ou F3). Foram randomizados 1.197 pacientes com MASH confirmada por biópsia para semaglutida ou placebo, com duração planejada de 240 semanas e análise interina pré-especificada na semana 72 com os primeiros 800 pacientes.

Os dois desfechos primários foram histológicos, avaliados por revisão central pareada de biópsias:

• Resolução de esteato-hepatite sem piora da fibrose: 62,9% com semaglutida vs. 34,3% com placebo (diferença estimada +28,7 pontos percentuais; P<0,001)
• Melhora da fibrose >=1 estágio sem piora da esteato-hepatite: 36,8% com semaglutida vs. 22,4% com placebo (diferença +14,4 pontos; P<0,001)
• Resolução de esteato-hepatite E melhora da fibrose: 32,7% vs. 16,1% (endpoint secundário confirmatório)
• Perda de peso: -10,5% com semaglutida vs. -2,0% com placebo

Os benefícios cardiometabólicos foram amplos: melhoras significativas em HbA1c, transaminases hepáticas (ALT/AST), pressão arterial e perfil lipídico. Eventos gastrointestinais foram mais frequentes com semaglutida, principalmente durante o escalonamento; o perfil de segurança geral foi consistente com a experiência prévia de longo prazo do medicamento.

O ESSENCE foi transformador: a semaglutida tornou-se o primeiro agonista de GLP-1 com eficácia histológica demonstrada em MASH, levando à aprovação pelo FDA em agosto de 2025 para essa indicação. Anteriormente, apenas o resmetirom (agonista THR-β) tinha aprovação. A demonstração de que a semaglutida pode reverter fibrose hepática estabelece um novo paradigma no tratamento da MASH, condição cuja prevalência está em ascensão paralela à obesidade global.