Estimulação ovariana para reprodução assistida com HMG e administração concomitante de meio de ciclo do antagonista de GnRH cetrorelix segundo o protocolo de doses múltiplas: um estudo prospectivo Fase III não controlado

Este estudo Fase III multicêntrico europeu, conduzido por Ricardo Felberbaum e colaboradores na Universidade de Lübeck, foi o ensaio pivotal que estabeleceu o protocolo de doses múltiplas (0,25 mg/dia) do antagonista de GnRH cetrorelix como padrão para prevenção do pico prematuro de LH em estimulação ovariana controlada. Foram incluídas 346 mulheres submetidas a fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).

O protocolo iniciava com gonadotrofina menopáusica humana (HMG) no dia 2 ou 3 do ciclo, e o cetrorelix subcutâneo (0,25 mg/dia) era introduzido no dia 6 de estimulação — quando os folículos atingem dimensões em que o risco de pico endógeno de LH se torna clinicamente relevante. As injeções continuavam até a indução final da ovulação com hCG.

Os resultados confirmaram a eficácia do protocolo: 93,6% das pacientes chegaram à punção folicular, a taxa de fertilização foi de aproximadamente 60%, e a taxa de gravidez clínica em curso foi de 24% por transferência embrionária. A incidência de luteinização prematura foi de apenas 0,9% — uma redução drástica em relação aos protocolos sem supressão hipofisária. A síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) grave ocorreu em apenas 0,6% das pacientes, demonstrando perfil de segurança favorável.

Este trabalho foi fundamental para a aprovação regulatória do cetrorelix (Cetrotide®) na Europa e nos Estados Unidos. O protocolo de doses múltiplas estabelecido por Felberbaum tornou-se o padrão clínico mundial para FIV/ICSI com antagonista de GnRH, substituindo progressivamente os protocolos longos com agonistas (downregulation) — com vantagens de menor duração de tratamento, menor consumo de gonadotrofinas e menor risco de OHSS.