Os efeitos procognitivos e sinaptogênicos de peptídeos derivados da angiotensina IV são dependentes da ativação do sistema fator de crescimento hepatocitário/c-Met

Este estudo publicado no Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics foi fundamental para elucidar o mecanismo de ação do Dihexa, um hexapeptídeo derivado da angiotensina IV desenvolvido na Washington State University pelo grupo de Joseph Harding e John Wright. O Dihexa (N-hexanoico-Tir-Ile-6-aminohexanoico amida) foi projetado como um análogo estável e permeável à barreira hematoencefálica da angiotensina IV.

No modelo comportamental, o Dihexa administrado por via oral na dose de 2 mg/kg reverteu completamente o déficit cognitivo induzido por escopolamina (um antagonista muscarínico que simula aspectos do comprometimento cognitivo) em ratos avaliados pelo teste do labirinto aquático de Morris. A eficácia oral é particularmente notável para um peptídeo, pois a maioria dos peptídeos é degradada no trato gastrointestinal.

O avanço mecanístico central do estudo foi a demonstração de que os efeitos procognitivos e sinaptogênicos do Dihexa são dependentes da ativação do sistema HGF/c-Met (fator de crescimento hepatocitário e seu receptor tirosina quinase). O Dihexa atua como um potencializador alostérico da dimerização do receptor c-Met, amplificando a sinalização de HGF no hipocampo — uma região cerebral crucial para memória e aprendizagem.

Os pesquisadores demonstraram que o bloqueio farmacológico ou genético do receptor c-Met aboliu completamente os efeitos do Dihexa, confirmando a especificidade do mecanismo. A via HGF/c-Met promove sinaptogênese (formação de novas sinapses), neuroproteção e plasticidade sináptica. Os autores sugeriram que o Dihexa é 10 milhões de vezes mais potente que o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) na promoção de sinaptogênese, tornando-o um dos compostos procognitivos mais potentes já descritos.