Efeito modificador de doença do tratamento oral crônico com composto peptidérgico neurotrófico em modelo triplo-transgênico de Alzheimer

Este estudo investigou o potencial do P021, um composto peptidérgico neurotrófico derivado do CNTF, como tratamento modificador da doença de Alzheimer usando o modelo triplo-transgênico (3xTg-AD), que desenvolve tanto patologia amiloide quanto tau. Os camundongos receberam tratamento oral crônico com P021 na dieta durante vários meses.

Os resultados demonstraram que o P021 resgatou os déficits cognitivos observados nos camundongos 3xTg-AD, restaurando a aprendizagem e memória espacial avaliadas pelo labirinto aquático de Morris. No nível celular, o tratamento promoveu neurogênese hipocampal e plasticidade sináptica, normalizando os níveis de marcadores como sinaptofisina e MAP2.

Notavelmente, o P021 atuou sobre as duas principais características patológicas do Alzheimer:

• Redução da hiperfosforilação de tau nos principais epítopos associados à doença
• Diminuição das placas amiloides beta no cérebro
• Aumento da expressão de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro)

O mecanismo proposto envolve a inibição da via inibitória da neurogênese mediada por leucina-rica repetida e domínio Ig contendo 1 (LINGO-1) e a ativação da sinalização neurotrófica. O fato de o composto ser ativo por via oral o torna particularmente promissor para desenvolvimento clínico, já que a maioria dos peptídeos neurotróficos requer administração invasiva.

Este estudo foi um dos primeiros a demonstrar que um peptídeo neurotrófico pode modificar simultaneamente múltiplos aspectos da patologia de Alzheimer em modelo animal, com implicações significativas para o desenvolvimento de terapias preventivas.