Eficácia e segurança da setmelanotida, agonista MC4R, em indivíduos com obesidade grave por deficiência de LEPR ou POMC: ensaios fase 3 abertos e multicêntricos

Este trabalho reuniu dois ensaios clínicos fase 3, abertos e multicêntricos, conduzidos em centros da Europa e América do Norte, avaliando a setmelanotida — um agonista seletivo do receptor de melanocortina 4 (MC4R) — em pacientes com obesidade grave causada por deficiência genética de POMC ou LEPR. Os participantes receberam injeções subcutâneas diárias com titulação de dose ao longo de aproximadamente 1 ano de tratamento.

Os resultados foram expressivos: 80% dos pacientes com deficiência de POMC e 45% dos pacientes com deficiência de LEPR alcançaram pelo menos 10% de perda de peso corporal. Além da redução ponderal, houve diminuições clinicamente significativas na sensação de fome avaliada por escalas padronizadas, um achado particularmente relevante nessa população que sofre de hiperfagia intratável.

• Os eventos adversos mais comuns foram hiperpigmentação cutânea e reações no local da injeção, ambos considerados toleráveis
• Nenhum efeito adverso cardiovascular significativo foi reportado
• A resposta terapêutica confirmou que a via MC4R pode ser ativada mesmo quando defeitos genéticos upstream (POMC/LEPR) estão presentes

Esses ensaios representaram um marco por demonstrar que a obesidade monogênica pode ser tratada farmacologicamente de forma direcionada, levando à aprovação da setmelanotida (Imcivree) pelo FDA em 2020 como primeira terapia específica para obesidade por deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR.